Tyrozynemia typu 2 to – wrodzona wada metabolizmu tyrozyny charakteryzująca się hipertyrozynemią z objawami oczno-skórnymi oraz w niektórych przypadkach niepełnosprawnością intelektualną. Częstość występowania choroby nie jest znana, ale w literaturze opisano mniej niż 150 przypadków. Choroba jest bardziej popularna w populacji Arabskiej i Śródziemnomorskiej.

Synonimy Tyrozynemii II:

• Tyrozynemia spowodowana niedoborem aminotransferazy tyrozyny
• Tyrozynemia spowodowana niedoborem TAT
• Tyrozynemia oczno-skórna
• Zespół Richnera i Hanharta
• Rogowiec dłoniowo-podeszwowy – dystrofia rogówki

Tak jak w przypadku tyrozynemii typu I tak i tutaj, bardzo obciążające dla organizmu jest podniesienie poziomu tyrozyny oraz jej metabolitów. Objawy jednak są inne a spowodowana ona jest niedoborem TAT.

Gen TAT zawiera instrukcje dotyczące tworzenia enzymu wątrobowego aminotransferazy tyrozynowej. Enzym ten jest pierwszym z serii pięciu enzymów, które działają na rzecz rozbicia aminokwasu tyrozyny, budulca białkowego występującego w wielu produktach spożywczych. W szczególności aminotransferaza tyrozynowa przekształca tyrozynę w produkt uboczny zwany 4-hydroksyfenylopirogronianem. Kontynuując proces, 4-hydroksyfenylopirogronian ulega dalszemu rozkładowi i ostatecznie powstają mniejsze cząsteczki, które są wydalane przez nerki lub wykorzystywane do wytwarzania energii lub wytwarzania innych substancji w organizmie.

Podwyższony poziom tyrozyny spowodowany niedoborem TAT sprzyja odkładaniu się kryształów tyrozyny i wywołuje odpowiedź zapalną, której rezultatem są objawy oczno-skórne. Sugerowano, że rozległość zmian w układzie nerwowym jest zależna od poziomu tyrozyny w osoczu.

Często jako pierwsze pojawiają się objawy oczne, pseudodrzewkowate zapalenie rogówki może zostać pomylone z opryszczkowym zapaleniem rogówki.

Skoro mamy poprzez mutację genu TAT występujące niedobory, wówczas występuje zaburzona przemiana aminokwasów i mamy chorobę metaboliczną a ta z kolei objawia się poprzez:

• zmiany skórne występują w 80% przypadków, objawy skórne najczęściej pojawiają się po pierwszym roku życia, ale mogą rozwinąć się w tym samym czasie co objawy oczne. Na zmiany skórne składają się bezświądowe, hiperkeratotyczne grudki i płytki, zlokalizowane głównie na dłoniach i podeszwach (hiperkeratoza dłoniowo-podeszwowa). Zmiany są bolesne i postępujące oraz często towarzyszy im nadmierna potliwość.
• zmiany w oczach w 75% przypadków, objawy oczne (zaczerwienie, światłowstręt, nadmierne łzawienie oraz ból) najczęściej rozwijają się w pierwszym roku życia. Do objawów ocznych należy zmętnienie rogówki z obustronnymi drzewkowatymi zmianami rogówki (pseudodrzewkowate zapalenie rogówki), neowaskularyzacja, owrzodzenia i bliznowacenie rogówki, które mogą prowadzić do obniżenia ostrości wzroku.
• objawy neurologiczne oraz różnego stopnia niepełnosprawność intelektualna w około 60% przypadków. Objawy ze strony centralnego układu nerwowego są bardzo zmienne, a najczęściej występuje niepełnosprawność intelektualna (od łagodnej do ciężkiej). Inne objawy ze strony centralnego układu nerwowego obejmują problemy behawioralne, oczopląs, drżenie, ataksję oraz drgawki.

Objawy tyrozynemii typu II zwykle widoczne są w pierwszym roku życia, jednak mogą wystąpić też później (między 2. a 4. rokiem życia). Wiele symptomów może wystąpić w czasie jedzenia lub po.

Rozpoznanie stawia się na podstawie objawów klinicznych oraz:

• wykrycia wysokiego poziomu tyrozyny w osoczu i moczu,
• podwyższonego poziomu metabolitów tyrozyny w moczu (takich ja 4-hydroksyfenylopirogronian, 4-hydroksyfenylomleczan, 4-hydroksyfenylooctan, N-acetylo-tyrozyna).
• oznaczanie TAT w materiale z biopsji wątroby najczęściej nie jest potrzebne do ustalenia rozpoznania.
• niektórzy pacjenci z tyrozynemią typu 2 mogą zostać zidentyfikowani w trakcie badań przesiewowych noworodków.
• molekularne badanie genetyczne jest możliwe w rodzinach, w których zidentyfikowano mutację TAT.

Należy wdrożyć dietę eliminującą fenyloalaninę i tyrozynę. W celu leczenia zmian skórnych można podawać retinoidy. Stosowanie diety eliminacyjnej powoduje obniżenie poziomu tyrozyny w osoczu oraz szybkie ustąpienie objawów ocznych. Jednakże zakres, do którego dieta pozwala na zapobieganie zmianom w CUN pozostaje niejasny.

Przeprowadzono badania z 4.04.2019r- co prawda na szczurach ale dający jasny obraz tego co dzieje się w tyrozynemii II a więc pacjenci mają niedobory kwasów tłuszczowych Omega-3 (PUFA n-3). Tutaj zbadano możliwy efekt neuroprotekcyjny leczenia n-3 PUFA w zmianach spowodowanych przewlekłym podawaniem L-tyrozyny na ważne parametry metabolizmu energetycznego i stres oksydacyjny w hipokampie, prążkowiu i korze mózgowej rozwijających się szczurów. Przewlekłe podawanie L-tyrozyny powodowało zmniejszenie aktywności syntazy cytrynianowej (CS) w hipokampie i korze mózgowej, jak również w aktywności dehydrogenazy bursztynianowej (SDH) i dehydrogenazy izocytrynianowej (IDH) oraz wzrost α-ketoglutaranu aktywnoci dehydrogenazy w hipokampie. Ponadto w prążkowiu podawanie L-tyrozyny powodowało zmniejszenie aktywności CS, SDH, kinazy kreatynowej i kompleksów I, II-III i IV mitochondrialnego łańcucha oddechowego. Zaobserwowano również, że wysokie poziomy L-tyrozyny są związane ze stresem oksydacyjnym w mózgu. W szczególności, suplementacja n-3 PUFA zapobiegała większości modyfikacji spowodowanych przewlekłym podawaniem L-tyrozyny w aktywności enzymów mózgowych, jak również złagodziła stres oksydacyjny w obszarach mózgu szczurów. Wyniki te wskazują na możliwą neuroprotekcyjną i antyoksydacyjną rolę dla n-3 PUFA i może stanowić nowe podejście terapeutyczne i potencjalne leczenie uzupełniające do tyrozynemii  II pacjentów.

 

Źródła:

• https://ghr.nlm.nih.gov/gene/TAT
• https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=PL&data_id=8772&Disease_Disease_Search_diseaseType=ORPHA&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=28378&Disease(s)/group%20of%20diseases=Oculocutaneous-tyrosinemia&title=Oculocutaneous-tyrosinemia&search=Disease_Search_Simple
• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30949952
• https://ghr.nlm.nih.gov/condition/tyrosinemia
• https://www.testnova.pl/tyrozynemia-typu-ii
• https://genos.com.pl/tyrozynemia-typ-ii