SLC6A8- białko kodowane przez ten gen jest białkiem błony komórkowej, którego funkcją jest transport kreatyny do i z komórek. Wady tego genu mogą powodować zespół niedoboru kreatyny sprzężony z chromosomem X.

Kreatyna jak podają liczne badania, wpływa na zdolność regeneracji naszych włókien mięśniowych oraz gojenie się ran. Równie duże znaczenie ma jej obecność w walce z stresem oksydacyjnym i utlenianiem tkanek. Stosują ją przede wszystkim sportowcy, nastawieni na zwiększony wysiłek fizyczny, regeneracja ma ogromne znaczenie w realizacji postawionych celów. Nie oznacza to, że tylko oni mogą po nią sięgać – suplementować kreatynę tak naprawdę może każdy, by wspomóc organizm w okresie powysiłkowym oraz w budowaniu masy mięśniowej.

Jednak, jak to się w naszych organizmach dzieje, mamy połączenie krew-mózg i dla mózgu kreatyna również jest bardzo ważnym elementem.

“Badacze podkreślili rolę kreatyny w zmianach funkcji mózgu u pacjentów (globalne opóźnienie rozwoju, niepełnosprawność intelektualna, zaburzenia zachowania). Kreatyna moduluje szlaki mózgowe GABAergiczne i glutaminergiczne, presynaptyczny CRTR (SLC6A8), zapewniając ponowne wychwyt synaptycznej kreatyny. Wtórne zaburzenia kreatyny, odnoszące się do innych genów, podkreśliły niezwykłe zaabsorbowanie metabolizmu kreatyny wieloma innymi szlakami komórkowymi. Ta wysoka zależność od wielu szlaków wspiera kreatynę jako czujnik komórkowy, metylację komórek i status energetyczny. Biosynteza kreatyny pochłania 40% grup metylowych wytwarzanych jako S-adenozylometionina, a pobór kreatyny jest kontrolowany przez aktywowaną przez AMP kinazę białkową, wszechobecny czujnik wyczerpania energii. Dzisiaj kreatyna jest uważana za potencjalny czujnik metylacji komórek i statusu energetycznego, neuroprzekaźnik wpływający na kluczową (GABAergiczną i glutaminergiczną) neurotransmisję OUN, środek terapeutyczny o właściwościach anaplerotycznych (wobec kinaz kreatynowych [cykl fosforan kreatyny-kreatyny] i neurotransmisji kreatyny), związek energetyczny i przeciwutleniający (korzyści w chorobach zwyrodnieniowych poprzez ochronę przed wyczerpaniem energii i gatunkami utleniającymi) o zachowaniu osmolitu (zatrzymywanie wody przez mięśnie).”

Z powyższego wyraźnie widać, że tak jak w mięśniach tak i dla mózgu kreatyna jest nieodzowna. Poliformizmy w tym genie, niestety powodują utrudniony  przepływ kreatyny i zaburzone dostarczenie, do komórek zwłaszcza mózgu i pociągają za sobą kolejne niedobory.

Od dawna uważano, że większość kreatyny mózgowej pochodzi z krwi obwodowej, ostatnie 20 lat dostarczyło dowodów, że szlak syntezy kreatyny (enzymy AGAT i GAMT) ulega ekspresji w mózgu wraz z transporterem kreatyny (SLC6A8). 

Gdy mamy wrodzony niedobór SLC6A8 – “Wszyscy mężczyźni i około 50% kobiet cierpią na niepełnosprawność intelektualną lub zaburzenia poznawcze. Niedobór kreatyny w spektroskopii magnetycznego rezonansu protonowego mózgu i podwyższony stosunek kreatyny do kreatyniny w moczu są ważnymi biomarkerami. Mutacje w genie SLC6A8 występują de novo u 30% mężczyzn.” Co więcej “niedobory mogą charakteryzować się upośledzeniem umysłowym, poważnym opóźnieniem mowy, zaburzeniami zachowania i napadami padaczkowymi. Kobiety mogą wykazywać łagodne upośledzenie neuropsychologiczne.”

Zespoły mózgowego niedoboru kreatyny (CCDS) są wrodzonymi błędami metabolizmu kreatyny, które obejmują:

• • Niedobór metylotransferazy guanidynooctanowej (GAMT)
  • Niedobór L-argininy: amidynotransferazy glicyny (AGAT)

Problemy z transporterem powodują także problemy wynikające z niedoborów AGAT i GAMT.  Większość osób z niedoborem GAMT ma zaburzenia zachowania, które mogą obejmować zachowania autystyczne i samookaleczenia; około 40% ma zaburzenia ruchowe. Początek występuje w wieku od trzech miesięcy do trzech lat. 

Wczesna diagnoza noworodków zagrożonych niedoborem GAMT, niedoborem AGAT i niedoborem SLC6A8 za pomocą biochemicznych lub molekularnych badań genetycznych pozwala na wczesne rozpoznanie i leczenie wad metabolizmu kreatyny.

Poziomy guanidynooctanu (GAA), kreatyny i kreatyniny mierzy się w moczu, osoczu oraz płynie mózgowo- rdzeniowym.

Mózgowe zespoły niedoboru kreatyny (CCDS) należy podejrzewać u:

• Małe dziecko z opóźnieniem rozwoju, hipotonią, napadami i zaburzeniami ruchowymi;
• Starsze dziecko z niepełnosprawnością intelektualną, epilepsją, zaburzeniami ruchowymi i problemami z zachowaniem.

Aby ocenić zakres choroby i potrzeby osoby ze zdiagnozowanym CCDS, należy wykonać następujące badania:

• Szczegółowa neurologiczna ocena kliniczna stopnia opóźnienia rozwojowego lub niepełnosprawności intelektualnej, padaczki, zaburzeń ruchowych i problemów z zachowaniem
• Neuropsychologiczna ocena poznania i mowy
• Dokumentacja wideo zaburzenia ruchowego
• EEG, jeśli występują jakiekolwiek napady kliniczne
• Przed rozpoczęciem suplementacji monohydratem kreatyny współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) do oceny wyjściowej czynności nerek
• Wyjściowe określenie poziomu mózgowej kreatyny przez mózg 1 H-MRS w celu udokumentowania niedoboru kreatyny 
• EKG i echokardiogram dla zajęcia serca
• Konsultacja z genetykiem klinicznym i / lub doradcą genetycznym

Ważne jest leczenie, aby na wczesnym etapie zapobiegać nieodwracalnym zmianom- uzupełnienie mózgowego poziomu kreatyny poprzez suplementację monohydratem kreatyny oraz zmniejszenie akumulacji neurotoksycznego GAA (kwas guanidynooctowy) w ośrodkowym układzie nerwowym poprzez suplementację ornityny i dietę z ograniczeniem białka lub argininy. Monohydrat kreatyny i suplementacja ornityny zmniejszają akumulację GAA poprzez konkurencyjne hamowanie aktywności enzymu AGAT.

 

Źródła:

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6535
2. DOI:10.1007 / s10545-014-9713-8
3. DOI:10.1038 / gim.2016.203
4. DOI:10.1007 / s00726-016-2189-0
5. DOI:10.1016 / j.biochi.2015.10.022
6. DOI:10.1016 / j.gene.2015.04.011
7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK3794/
8. https://www.uniprot.org/uniprot/P48029
9. https://doi.org/10.1186/s12881-018-0707-5
10. https://www.malacards.org/card/cerebral_creatine_deficiency_syndrome_1