Mutacja genu GAMT i konsekwencje

Białko kodowane przez gen GAMT jest metylotransferazą, która przekształca guanidooctan w kreatynę, stosując S-adenozylometioninę jako dawcę metylu. Wady tego genu biorą udział w zespołach neurologicznych i hipotonii mięśniowej, prawdopodobnie z powodu niedoboru kreatyny i gromadzenia się guanidynooctanu w mózgu dotkniętych nim osób. Początek objawów niedoboru GAMT występuje między 3 miesiącem a 3 rokiem życia.

Choroby związane z GAMT obejmują zespół niedoboru kreatyny mózgowej.

Niedobór metylotransferazy guanidynooctowej (GAMT) jest chorobą dziedziczną, która wpływa na mózg i mięśnie. Ludzie z tą chorobą mogą zacząć wykazywać objawy od wczesnego dzieciństwa do trzeciego roku życia. Objawy mogą się różnić, ale mogą obejmować

  • łagodną lub ciężką niepełnosprawność intelektualną,
  • nawracające napady padaczkowe,
  • problemy z mową
  • ruchy mimowolne.

Ludzie z tą chorobą mogą również mieć problemy z zachowaniem,

  • nadpobudliwość,
  • zachowania autystyczne
  • samookaleczenie

Niedobór GAMT jest spowodowany zmianami (mutacjami) genu GAMT. Choroba dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny. Rozpoznanie choroby może być oparte na znalezieniu zwiększonego poziomu guanidynooctanu w moczu, a diagnoza może być potwierdzona badaniami genetycznymi.[1]

Niedobór GAMT można podejrzewać na podstawie wyników klinicznych, chociaż wyniki kliniczne nie sugerują konkretnej diagnozy. Badania laboratoryjne osocza i moczu będą wykazywały obniżony poziom kreatyny i zwiększone poziomy guanidynooctanu. Można zaobserwować niespecyficzne podwyższenie metabolitów podczas badania moczu, które normalizuje się do kreatyniny. W tych testach wydalanie metabolitów moczu nie jest podwyższone, ale wydaje się podwyższone z powodu niezwykle niskich wartości kreatyniny. Szczegółowe testy diagnostyczne niedoboru GAMT opierają się na pomiarze guanidynooctanu i kreatyny w moczu i osoczu. Zwiększone poziomy guanidynooctanu i obniżone poziomy kreatyny mogą sugerować diagnozę. Potwierdzające testy mogą obejmować testy enzymatyczne do bezpośredniego pomiaru aktywności metylotransferazy guanidynooctowej lub badania molekularne GAMT [5]

Sprawdźmy do czego potrzebna jest N-metylotransferaza guanidynooctowa?

N-metylotransferaza guanidynooctowa  jest enzymem , który katalizuje się reakcję chemiczną i jest kodowany przez gen GAMT znajduje się na chromosomie 19p13.3.

Dwoma substratami tego enzymu są S-adenozylometionina i guanidynooctan (następnie przekształcany w kreatyny przez metylację)[2] , podczas gdy jej dwoma produktami są S-adenozylomomocysteina i kreatyna.[3]

Zatrzymajmy się przy kreatynie, która jest tak ważna dla naszego organizmu a zwłaszcza dla osób dotkniętych powyższą mutacją.

Kreatyna ułatwia recykling trójfosforanu adenozyny (ATP), ATP to waluta energetyczna komórki, głównie w tkance mięśniowej i mózgowej. Recykling uzyskuje się przez zamianę difosforanu adenozyny (ADP) z powrotem na ATP poprzez oddawanie grup fosforanowych.

Kreatyna, która jest syntetyzowana w wątrobie i nerkach, jest transportowana przez krew i pobierana przez tkanki o wysokim zapotrzebowaniu na energię, takie jak mózg i mięśnie szkieletowe, przez aktywny system transportowy. Kreatyna ma zdolność do zwiększania zapasów mięśniowych, potencjalnie zwiększając zdolność mięśni do resyntezy ATP z ADP, aby zaspokoić zwiększone zapotrzebowanie na energię.[4]

Jak widzimy jej rola jest ogromna.

Niedobór GAMT jest chorobą uleczalną i nie zagraża życiu, jednak oczekiwana długość życia jest ograniczona, szczególnie u osób z wieloma niepełnosprawnościami i ciężkimi napadami drgawkowymi.[6]

Leczenie polega na doustnym podawaniu dużej dawki monohydratu kreatyny w połączeniu z suplementacją ornityny (100-800 mg / kg / dobę podawaną w 3-6 dawkach dziennie) i / lub dietetycznym ograniczeniem argininy (15-25 mg / kg / dzień). Zarządzanie niedoborem GAMT obejmuje regularny pomiar poziomów guanidynooctanu i ornityny w osoczu. Leczenie poprawia drgawki i zaburzenia behawioralne i ruchowe, ale nie może odwrócić niepełnosprawności intelektualnej i opóźnienia rozwojowego poniesionego przed diagnozą. Wczesne wykrycie ma zasadnicze znaczenie dla uniknięcia nieodwracalnego uszkodzenia mózgu.[6]

Przeprowadzano oczywiście badania naukowe, o których poniżej kilka słów.

Badanie przeprowadzone na myszach.
“Przewlekła utrata oligodendrocytów, która występuje w zaburzeniu demielinizacyjnym stwardnienia rozsianego (MS), przyczynia się do dysfunkcji aksonów i neurodegeneracji. Obecne terapie są w stanie zmniejszyć nasilenie SM, ale nie zapobiegają przejściu do progresywnej fazy choroby, która charakteryzuje się przewlekłą neurodegeneracją. Zatem związki farmakologiczne, które promują przeżycie oligodendrocytów, mogą być korzystne dla neuroprotekcji w SM. Tutaj zbadaliśmy rolę kreatyny, kwasu organicznego biorącego udział w buforowaniu trójfosforanu adenozyny (ATP) w funkcji oligodendrocytów. Stwierdziliśmy, że kreatyna zwiększa produkcję mitochondrialnego ATP bezpośrednio w hodowlach komórkowych linii oligodendrocytów i wywiera silną ochronę na oligodendrocyty, zapobiegając śmierci komórek zarówno na glejach mieszanych naiwnych, jak i traktowanych lipopolisacharydami. Ponadto, demielinizacja za pośrednictwem lizolecytyny u myszy z niedoborem enzymu syntetyzującego kreatynę metylotransferazy guanidynooctowej (Gamt) nie wpływała na rekrutację komórek prekursorowych oligodendrocytów, ale powodowała zaostrzoną apoptozę zregenerowanych oligodendrocytów w uszkodzeniach ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Co ciekawe, podawanie kreatyny myszom z niedoborem Gamta i myszom typu dzikiego z uszkodzeniem demielinizacyjnym zmniejszało apoptozę oligodendrocytów, zwiększając w ten sposób gęstość oligodendrocytów i barwienie zasadowego białka mieliny w uszkodzeniach OUN. Stwierdziliśmy, że kreatyna nie wpływa na rekrutację makrofagów / mikrogleju do zmian, co sugeruje, że kreatyna wpływa na przeżycie oligodendrocytów niezależnie od stanu zapalnego. Łącznie nasze wyniki pokazują nową funkcję kreatyny w promowaniu żywotności oligodendrocytów podczas remielinizacji OUN.”[7]

Kolejne badanie obejmowało niedobory kreatyniny – “niezmieniona pojemność wysiłkowa i odpowiedź na przewlekły zawał mięśnia sercowego u myszy z niedoborem kreatyny”

“Myszy z niedoborem kreatyny wykazują niezmienioną maksymalną wydolność wysiłkową i odpowiedź na przewlekły zawał mięśnia sercowego oraz brak oczywistych adaptacji metabolicznych. Nasze wyniki kwestionują paradygmat, że kreatyna jest niezbędna dla dużego obciążenia pracą i przewlekłych reakcji stresowych w sercu i mięśniach szkieletowych.”[8]

W kolejnym badaniu sprawdzano:

“Zakłócenie układu kinazy kreatynowej (CK) w sercach myszy z niedoborem CK prowadzi do zmian w ultrastrukturze i regulacji oddychania mitochondrialnego. Spodziewaliśmy się podobnych zmian u myszy z niedoborem kreatyny, którym brakuje enzymu metylotransferazy guanidynooctowej (GAMT) do produkcji kreatyny. Celem tego badania było scharakteryzowanie zmian w organizacji mitochondrialnej kardiomiocytów, regulacji oddychania i przedziałów wewnątrzkomórkowych związanych z niedoborem GAMT. Wnioskujemy, że inaktywacja układu CK przez niedobór GAMT nie zmienia organizacji mitochondriów i przedziałów wewnątrzkomórkowych w rozluźnionych kardiomiocytach. Zatem nasze wyniki sugerują, że zdrowe serce jest w stanie zachować czynność serca na poziomie podstawowym przy braku transferu energii wspomaganego CK bez pogarszania organizacji wewnątrzkomórkowej i regulacji homeostazy energii mitochondrialnej. Rodzi to pytania o znaczenie systemu CK jako przestrzennego bufora energetycznego w nieakcentowanych kardiomiocytach.”

Badania oczywiście prowadzone są cały czas, z powyższego tekstu widać jak ważna jest kreatyna dla organizmu, zwłaszcza przy mutacji genu GAMT.[9]

 

 

Źródło:

  1. https://www.malacards.org/card/cerebral_creatine_deficiency_syndrome_2
  2. https://en.wikipedia.org/wiki/Guanidinoacetate_N-methyltransferase
  3. https://en.wikipedia.org/wiki/Guanidinoacetate_methyltransferase_deficiency#Genetics
  4. https://en.wikipedia.org/wiki/Creatine
  5. https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=GAMT&keywords=GAMT
  6. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=382
  7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5299567/
  8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4182017/
  9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23325497

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *