Mutacja genu ADA

Gen ADA dostarcza instrukcji dla wytwarzania enzymu deaminazy adenozyny. Enzym ten jest wytwarzany we wszystkich komórkach, ale najwyższe poziomy deaminazy adenozynowej występują w komórkach układu odpornościowego zwanych limfocytami, które rozwijają się w tkankach limfoidalnych. Te tkanki limfoidalne obejmują grasicę, która jest gruczołem znajdującym się za mostkiem i węzłami chłonnymi, które znajdują się w całym ciele. Limfocyty tworzą układ odpornościowy, który chroni organizm przed potencjalnie szkodliwymi najeźdźcami, takimi jak wirusy lub bakterie.

Zadaniem enzymu deaminazy adenozynowej jest wyeliminowanie cząsteczki zwanej deoksyadenozyną, która jest generowana, gdy DNA jest rozkładany. Deaminaza adenozynowa przekształca dezoksyadenozynę, która jest toksyczna dla limfocytów, w inną cząsteczkę zwaną deoksyinozyną, która nie jest szkodliwa.

Mutacje dotyczące tego genu powodują brak lub niedobór enzymu deaminazy adenozynowej w komórkach, uniemożliwiając normalny rozkład deoksyadenozyny. Gromadzenie się tego toksycznego związku zakłóca rozwój i utrzymanie limfocytów, co skutkuje ciężkim złożonym niedoborem odporności (SCID), który jest charakterystyczny dla niedoboru deaminazy adenozynowej.

Niedobór deaminazy adenozynowej (ADA) jest ogólnoustrojowym zaburzeniem metabolicznym puryn, które głównie wpływa na rozwój limfocytów, żywotność i funkcjonowanie. Kliniczne skutki powyższych zaburzeń objawiają się jako różne zespoły i obejmują:

  • Ciężki złożony niedobór odporności (SCID), często diagnozowane u dzieci od 6-12 mcy;
  • Mniej nasilony „opóźniony” początek połączonego niedoboru odporności (CID), zwykle diagnozowany w wieku od jednego do dziesięciu lat;
  • CID „późny / dorosły”, rozpoznawany w drugiej do czwartej dekadzie;
  • Łagodny „częściowy niedobór ADA” (bardzo niska lub brak aktywności ADA w erytrocytach, ale większa aktywność ADA w komórkach jądrzastych), która jest zgodna z prawidłową funkcją immunologiczną.

Objawy kliniczne na poszczególnych etapach zaburzeń sa następujące:

  • Niemowlęctwo (ciężka złożona choroba niedoboru odporności lub fenotyp SCID ):
    • Brak prawidłowego rozwoju
    • Brak tkanki limfoidalnej (migdałki, węzły chłonne)
    • Infekcje oportunistyczne
    • Trwała biegunka
    • Rozległe zapalenie skóry
    • Nawracające zapalenie płuc
  • Dzieciństwo („opóźniony” początek połączonego niedoboru odporności [CID]) i dorosłość („późny / dorosły początek” CID):
    • Nawracające zapalenie ucha środkowego
    • Zapalenie zatok
    • Zakażenia górnych dróg oddechowych
    • Przewlekła niewydolność płucna
    • Alergie lub autoimmunizacja

Niemowlęta z typowym SCID o wczesnym początku z niedoborem ADA nie rozwijają się, a zakażenia oportunistyczne są związane ze znacznym zmniejszeniem liczby limfocytów T, B i NK oraz brakiem zarówno humoralnej, jak i komórkowej funkcji immunologicznej. Jeśli funkcja immunologiczna nie zostanie przywrócona, dzieci z SCID z niedoborem ADA rzadko przeżywają dłużej niż jeden do dwóch lat. Zakażenia u pacjentów z opóźnionym i późnym początkiem (często nawracające zapalenie ucha, zapalenie zatok i górnych dróg oddechowych) mogą początkowo być mniej poważne niż u osób z SCID z niedoborem ADA; jednak w chwili rozpoznania osoby te często mają przewlekłą niewydolność płuc i mogą mieć stany autoimmunologiczne (cytopenie, przeciwciała przeciwtarczycowe), alergie i podwyższone stężenie IgE w surowicy.

Poza znacznym zmniejszeniem liczby limfocytów T, B i NK u niektórych osób z niedoborem ADA może wystąpić zmniejszona liczba neutrofili i nieprawidłowości szpiku kostnego, w tym dysplazja szpikowa i hipokomórkowość. W niektórych przypadkach występują również nieprawidłowe testy czynności wątroby lub różne nieprawidłowości neurologiczne (w tym głuchota odbiorczo-nerwowa). Często nie jest jasne, czy te nieprawidłowości wątrobowe i neurologiczne są spowodowane przez efekty metaboliczne samego niedoboru ADA, czy są wtórne do niedoboru odporności. Jednak u niektórych osób nieprawidłowości wątrobowe i neurologiczne poprawiły się lub ustąpiły po wprowadzeniu enzymatycznej terapii zastępczej. Jeśli funkcja immunologiczna nie zostanie przywrócona, osoby z SCID z niedoborem ADA rzadko przeżywają powyżej jednego roku do dwóch lat.

W poradnictwie genetycznym należy skupić się nastepujących aspektach – niedobór ADA dziedziczony jest w sposób autosomalny recesywny . Przy poczęciu każda osoba z rodzeństwa dotkniętej chorobą osoby ma 25% szansy, że zostanie dotknięta chorobą, 50% szans na bycie nosicielem bezobjawowym i 25% szansy na to, że nie zostanie dotknięta chorobą, a nie nosicielem. Badania nosicieli dla członków rodziny zagrożonej ryzykiem i badania prenatalne dla ciąż o podwyższonym ryzyku są możliwe po zidentyfikowaniu wariantów chorobotwórczych w rodzinie.

Dla właściwego postawienia diagnozy, niezbędne jest wykonanie badań:

  • Identyfikacja określonych organizmów wirusowych, grzybiczych lub bakteryjnych wywołujących choroby (zarówno normalnych patogenów, jak i czynników oportunistycznych)
  • Całkowita morfologia (CBC)
  • Cytometria przepływowa do ilościowego oznaczania podgrup limfocytów (komórek T, B, NK)
  • Ocena humoralnej funkcji immunologicznej poprzez pomiar immunoglobulin w surowicy i miana swoistych przeciwciał związanych z zakażeniami i immunizacjami
  • Ocena komórkowej funkcji immunologicznej poprzez odpowiedź in vitro komórek jednojądrzastych krwi na mitogeny i antygeny
  • Pomiar stężenia dAXP w erytrocytach w celu oceny nasilenia metabolicznego
  • Testy czynności wątroby w celu oceny metabolicznego zapalenia wątroby
  • Testy słuchowe
  • Konsultacje z genetykiem klinicznym i / lub doradcą genetycznym

Leczenie jakie często jest wprowadzane u osób chorych:

  • Leczenie zakażeń specyficznymi środkami antybiotykowymi, przeciwgrzybiczymi i przeciwwirusowymi
  • Profilaktyka Pneumocystis jiroveci
  • Immunoglobulina dożylna (IVIg)

Enzymatyczna terapia zastępcza (ERT) była stosowana jako podstawowa terapia u osób, które nie mają dawcy HLA identycznego z szpikiem / komórkami macierzystymi, gdy ryzyko związane z częściowo niedopasowanym przeszczepem uważa się za zbyt duże lub gdy ryzyko niepowodzenia przeszczepu jest wysokie, u starszych osób z fenotypem opóźnionego lub późnego początku.

  • Bydlęca deaminaza adenozynowa modyfikowana glikolem polietylenowym (PEG-ADA) składa się z oczyszczonej bydlęcej ADA kowalencyjnie związanej z wieloma niciami PEG. Podaje się go przez wstrzyknięcie domięśniowe raz lub dwa razy w tygodniu (~ 15-60 U / kg na tydzień).
  • Utrzymując wysoki poziom aktywności ADA w osoczu, PEG-ADA eliminuje zewnątrzkomórkowe Ado i dAdo, zapobiegając toksycznym efektom metabolicznym, które zakłócają żywotność i funkcjonowanie limfocytów i mogą uszkadzać inne narządy (wątrobę, płuca, mózg), ERT nie jest lecznicze; PEG-ADA musi być podawany regularnie iw dawce wystarczającej do utrzymania nietoksycznego środowiska metabolicznego.
  • PEG-ADA był również stosowany jako terapia wtórna u osób dotkniętych chorobą, u których nie udało się zaszczepić po nieuwarunkowanym BMT / SCT, lub u których nie osiągnięto akceptowalnego odzyskania funkcji odpornościowej po eksperymentalnej terapii genowej .

Źródło:

  1. https://ghr.nlm.nih.gov/gene/ADA#resources
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1483/
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29433935
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30710018
  5. https://warsawgenomics.pl//testy/#!/panel/ciezki-zlozony-niedobor-odpornosci
  6. https://warsawgenomics.pl/components/com_warsawgenomics/api/panel-pdf/ciezki-zlozony-niedobor-odpornosci
  7. https://www.e-biotechnologia.pl/Artykuly/Choroby-genetyczne/

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *