GSR to centralny enzym komórkowej obrony przeciwutleniającej i redukuje utleniony dwusiarczek glutationu (GSSG) do postaci sulfhydrylowej GSH, która jest ważnym komórkowym przeciwutleniaczem. Ponadto uczestniczy również w przemianach zmniejszających toksyczność tlenu. Wykazano, że ekspresja mRNA reduktazy glutationowej wzrasta pod wpływem narażenia na czynniki wywołujące stres oksydacyjny. Jednym z takich czynników jest przewlekłe zatrucie etanolem, prowadzące do wzrostu aktywności GSR w prążkowiu i rdzeniu kręgowym. Wyższa aktywność GSR może stanowić odpowiedź adaptacyjną komórek na obniżony poziom NADPH, który towarzyszy zatruciu etanolem lub świadczy o dążeniu komórek do utrzymania prawidłowego poziomu glutationu. Rzadkie mutacje w tym genie powodują dziedziczny niedobór reduktazy glutationowej, choroby związane z GSR obejmują niedokrwistość hemolityczną spowodowaną niedoborem reduktazy glutationowej i niedoborem ryboflawiny.

Niedobór ryboflawiny to zaburzenie spowodowane pierwotną wadą metabolizmu ryboflawiny lub niedoborem ryboflawiny w diecie. Niedobór ryboflawiny w czasie ciąży powoduje u noworodka hipoglikemię, kwasicę metaboliczną, kwasicę dikarboksylową i podwyższony poziom acetylokarnityny w osoczu. Leczenie doustną ryboflawiną powoduje całkowite ustąpienie wyników klinicznych i biochemicznych.

Źródła ryboflawiny czyli witaminy B2 można znaleźć w:

• mięsie wieprzowym, wątróbce z kurcząt, wątrobie wołowej,
• drożdżach piekarskich,
• jajkach, zarodkach pszennych, mleku, serach (białym i żółtym),
• bananach, szpinaku, brokułach, płatkach owsianych, kaszy gryczanej,
• rybach,
• ziemniakach, jabłkach, pomarańczach, orzechach laskowych, płatkach kukurydzianych,
• grochu, fasoli, migdałach, natce pietruszki, pełnoziarnistym pieczywie.

Jednak to niedokrwistość hemolityczna stanowi bardzo duży problem. Zachodzące tu zmiany we krwi stanowią zagrożenie dla życia i zdrowia człowieka i nie zdiagnozowane w odpowiednim czasie prowadzą do bardzo poważnych konsekwencji zdrowotnych.

Mutacja w tym genie wiąże się z mutacjami genu G6PD czyli efektem jest “choroba bobowa” a to z kolei również przekłada się na niedokrwistość hemolityczną.

 

 

 

Historie przypadków

 

Rodzina 1.
Pacjent 1a to 54-letnia kobieta. Była głównym pacjentem w rodzinie z niedoborem reduktazy glutationowej, który po zjedzeniu fasoli fava miał kryzys hemolityczny. Pacjentka, podobnie jak jej starszy brat i młodsza siostra, mieli niewykrywalną aktywność reduktazy glutationowej w czerwonych krwinkach i silnie zmniejszała się aktywność GR w leukocytach. Obecnie wszyscy 3 pacjenci są w dobrym zdrowiu. Pacjent 1a cierpiał na obustronną zaćmę. W wieku 32 lat przeprowadzono ekstrakcję zaćmy i implantację soczewki wewnątrzgałkowej z całkowitym przywróceniem funkcji wzrokowej. Często ma migrenę i stosuje objawowo paracetamol (acetaminofen). Z wyjątkiem żylaków kończyn dolnych jest w dobrym zdrowiu i bez żadnych dalszych leków.

Jej starszy brat (pacjent 1b), obecnie 58 lat, również cierpiał na obustronną zaćmę, z powodu której z powodzeniem leczono go chirurgicznie w wieku 25 lat. Z wyjątkiem zapalenia pęcherza kilka lat temu, na które otrzymał antybiotyki, nie zgłosił poważnych infekcji. Cierpi na postępującą utratę słuchu, która spowodowała głuchotę jednego ucha i użycie aparatu słuchowego dla drugiego. Ma dobrą kondycję fizyczną i nie stosuje żadnych leków.

Młodsza siostra (pacjent 1c), obecnie 48 lat, miała obustronną ekstrakcję zaćmy i implantację soczewki w wieku 24 lat. Trzydzieści lat temu zdiagnozowano u niej nadczynność tarczycy. Leczenie radioaktywnym jodem spowodowało niedoczynność tarczycy, dla której stosuje lewotyroksynę (175 μg dziennie). Miała problemy ginekologiczne, w tym jednostronną niedrożność jajowodów, która została skorygowana chirurgicznie; przeszła kilka procedur zapłodnienia in vitro bez powodzenia i doświadczyła jednej ciąży pozamacicznej, a wreszcie, po spontanicznej ciąży, urodziła się zdrowa dziewczyna (obecnie 6 lat). Wszyscy pacjenci wyeliminowali fasolę fava ze swojej diety i unikają ekspozycji na leki, które mogą prowadzić do kryzysów hemolitycznych u osób z niedoborem glukozy-6-fosforanu (G6PD).

 

Pacjent 2.
Pacjentka to 2-letnia dziewczynka urodzona jako czwarte dziecko białych rodziców holenderskiego pochodzenia. Ciąża i poród przebiegły bezobjawowo. Siódmego dnia po urodzeniu pacjent 2 został przyjęty na oddział pediatryczny z powodu ciężkiej żółtaczki noworodka, co po raz pierwszy zauważono w wieku 2 dni. W przeszłości nie występowała gorączka, hipotermia, bladość ani inne objawy. Była karmiona piersią bez problemów aż do dnia przed prezentacją. Po badaniu okazała się letargiczna i hipotoniczna, bez ogniskowych objawów neurologicznych. Pozostała część badania noworodkowego była normalna.

Badania laboratoryjne ujawniły ciężką niesprzężoną hiperbilirubinemię (maksymalne całkowite stężenie bilirubiny w osoczu, 754 μM) w obecności normalnego stężenia hemoglobiny. Grupa krwi była dodatnia u rezusa (matka: dodatnia u rezusa). Bezpośredni test Coombsa i testy na nieregularne przeciwciała były negatywne. Ciał Heinza nie stwierdzono w nieleczonych RBC. Co ciekawe, nie znaleziono żadnych oznak hemolizy (liczba retikulocytów, 0,016 [1,6%]; poziom LDH, 826 U / L [normalny zakres, 200-1098 U / L]). Morfologia krwi wykazała mniej niż 0,1 × 10 9bazofili / L, 0,6 × 10 9 eozynofili / L, 8,3 × 10 9 limfocytów / L, 8,7 × 10 9 neutrofili / L, 2,7 × 10 9 monocytów / L i 445 × 10 9płytki krwi / l.

 

Testy enzymów wątrobowych (ALAT, ASAT, gamma-GT) i czynności tarczycy były prawidłowe. Wrodzone infekcje (lues, toksoplazmoza, wirus opryszczki zwykłej 1 [HSV1], HSV2, wirus cytomegalii [CMV], różyczka) i wirusowe zapalenie wątroby (wirus zapalenia wątroby typu A [HAV], HBV, HDV, HEV, wirus Epsteina-Barra [EBV]) wykluczone przez odpowiednie testy. Kultury wirusowe kału były ujemne. Ekrany wrodzonych błędów metabolizmu obejmowały chromatografię kolumnową aminokwasów w osoczu i moczu, chromatografię cienkowarstwową oligosacharydów w moczu oraz chromatografię gazową nielotnych kwasów organicznych, cukrów i alkoholi w moczu, których wyniki były prawidłowe.

 

Choroba Criglera-Najjara typu I i typu II oraz zespół Gilberta zostały wykluczone na podstawie rutynowej analizy sekwencji wszystkich eksonów i flankujących sekwencji intronowych B-UGTgen. U pacjenta stwierdzono heterozygotyczność dla powtórzeń 6 i 7 TA w regionie promotora B-UGT . Homozygotyczność, ale nie heterozygotyczność, dla 7 powtórzeń TA stwierdzono u niektórych pacjentów z zespołem Gilberta (osobista komunikacja pisemna, 20 października 2004 r .: dr DJJ Halley i AMW van den Ouweland, Departament Genetyki Klinicznej, Erasmus MC, Rotterdam, Holandia ). Aktywność G6PD w erytrocytach była normalna. Aktywność GR w erytrocytach była prawie nieobecna przed i tylko 1,0 IU / g Hb po leczeniu ryboflawiną (5 mg / d przez 3 tygodnie).

 

Dziewczynkę leczono po przyjęciu transfuzją wymienną i fototerapią przez 48 godzin, co spowodowało gwałtowny spadek całkowitego stężenia bilirubiny w osoczu do wartości prawidłowych w ciągu 5 dni. Badania kontrolne w ciągu następnego roku nie wykazały żadnych oznak hemolizy. Badanie fizykalne podczas wizyt kontrolnych w przychodni wykazało przejściowy uogólniony hipertonię mięśniową oraz pewną drażliwość aż do wieku 3 miesięcy. Rezonans magnetyczny mózgu wykazał wiele małych obszarów zawału w dystrybucji naczyniowej prawej tylnej tętnicy mózgowej (wzgórze, podkorowa istota biała i pień mózgu). Pochodzenie tych prawdopodobnie zawałów zatorowych pozostaje niejasne. Zwoje podstawy, niezmiennie dotknięte rogiem rogówki, wydawały się normalne. Emisje otoakustyczne i potencjały wywołane pniem mózgu były normalne. W wieku 18 miesięcy jej rozwój psychomotoryczny i badanie neurologiczne były całkowicie normalne.

Niestety istota choroby jest bardzo poważna, hemoliza występuje jako ostra lub przewlekła niedokrwistość, retikulocytoza lub żółtaczka. Rozpoznanie ustala się na podstawie retikulocytozy, zwiększonego stężenia niezwiązanej bilirubiny i dehydrogenazy mleczanowej, zmniejszenia haptoglobiny i wyników rozmazu krwi obwodowej. Przedwczesne zniszczenie erytrocytów zachodzi wewnątrznaczyniowo lub pozanaczyniowo. Niedobór G6PD, który współgra z tymi mutacjami powoduje hemolizę w odpowiedzi na stres oksydacyjny, taki jak leki, odwodnienie i gorączka / infekcja.
Można wspomóc organizm wspierając walkę ze stresem oksydacyjnym, podając np. Astaksantynę, również niezmiernie ważna jest podaż witaminy B2, nie tylko z naturalnych źródeł w postaci R-5-P.

Źródło:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2936
https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=GSR
https://www.malacards.org/card/hemolytic_anemia_due_to_glutathione_reductase_deficiency
https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=90030
Rogers, L.K.; Tamura, T.; Rogers, B.J.; Welty, S.E. et al. Analyses of glutathione reductase hypomorphic mice indicate a genetic knockout. Toxicol Sci 2004; 82(2): 367–373. 114. Augustyniak, A.; Michalak, K.; Skrzydlewska, E.L. Wpływ stresu oksydacyjnego indukowanego etanolem na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Postepy Hig Med Dosw (online) 2005; 59: 464–471.

Click to access index.pdf

https://www.malacards.org/card/riboflavin_deficiency
http://www.bloodjournal.org/content/109/8/3560?sso-checked=true
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15202694
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/tests/553666/
https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=90030
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5822598
https://www.omim.org/entry/138300