Gen MTHFR

Gen MTHFR zawiera instrukcje dotyczące tworzenia enzymu o nazwie metylenotetrahydrofolianu reduktazy. Enzym ten odgrywa rolę w przetwarzaniu aminokwasów budujących białko. Reduktaza metylenotetrahydrofolianowa jest ważna dla reakcji chemicznej z udziałem kwasu foliowego (zwanego również witaminą B9). W szczególności enzym ten przekształca formę folianu o nazwie 5,10-metylenotetrahydrofolian w 5-metylotetrahydrofolian. Jest to podstawowa forma kwasu foliowego występująca we krwi i jest niezbędna w wieloetapowym procesie, przekształcenia homocysteiny w metioninę.

 

Co najmniej 40 mutacji w genie MTHFR zidentyfikowano u osób z homocystynurią, zaburzeniem, w którym organizm nie jest w stanie prawidłowo przetwarzać homocysteiny i metioniny. U osób z tym schorzeniem często występują problemy z oczami, nieprawidłowe krzepnięcie krwi, nieprawidłowości szkieletowe i problemy z nauką. Większość mutacji powodujących homocystynurię zmienia pojedyncze aminokwasy w reduktazy metylenotetrahydrofolianowej.

 

Zmiany te upośledzają funkcję enzymu, a niektóre powodują jego wyłączenie (dezaktywację). Inne mutacje prowadzą do produkcji nienormalnie małej, niefunkcjonalnej wersji enzymu. Bez funkcjonalnej reduktazy metylenotetrahydrofolianowej homocysteiny nie można przekształcić w metioninę. W rezultacie homocysteina gromadzi się w krwioobiegu, a ilość metioniny jest zmniejszona. Część nadmiaru homocysteiny jest wydalana z moczem (homocystynuria). Naukowcy nie ustalili, w jaki sposób zmieniony poziom homocysteiny i metioniny prowadzi do różnych problemów zdrowotnych u osób z homocystynurią.

 

Kilka odmian (polimorfizmów) genu MTHFR wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wad cewy nerwowej, grupy wad wrodzonych, które występują podczas rozwoju mózgu i rdzenia kręgowego. Bezmózgowie jest jednym z najczęstszych rodzajów wad cewy nerwowej.

 

Najlepiej zbadany polimorfizm związany z wadami cewy nerwowej zmienia pojedynczy blok budulcowy DNA (nukleotyd) w genie MTHFR . W szczególności zastępuje cytozynę nukleotydową tyminą nukleotydową w pozycji 677 (zapisanej jako 677C> T). Ten powszechny wariant daje formę reduktazy metylenotetrahydrofolianowej, która ma obniżoną aktywność w wyższych temperaturach (enzym jest termolabilny). Osoby z polimorfizmem 677C> T, szczególnie te z dwiema kopiami zmiany genetycznej, mają podwyższone poziomy homocysteiny we krwi wynikające z obniżonej aktywności reduktazy metylenotetrahydrofolianowej.

 

 

Naukowcy badali polimorfizmy genów MTHFR matek osób z wadami cewy nerwowej, ale pozostaje niejasne, w jaki sposób te zmiany mogą wpływać na rozwijający się mózg i rdzeń kręgowy. Zwiększone ryzyko wad cewy nerwowej może być związane z różnicami w zdolności reduktazy metylenotetrahydrofolianowej do przetwarzania folianu; niedobór tej witaminy jest ustalonym czynnikiem ryzyka wad cewy nerwowej.

 

 

Chociaż polimorfizmy genów MTHFR są związane ze zwiększonym ryzykiem wad cewy nerwowej, te odmiany są powszechne w wielu populacjach na całym świecie. Większość osób z polimorfizmami genu MTHFR nie ma wad cewy nerwowej, a ich dzieci również zwykle nie są dotknięte chorobą. Zmiany w genie MTHFR to tylko jeden z wielu czynników genetycznych i środowiskowych, które, jak się uważa, przyczyniają się do powstania bezmózgowia.

 

 

Polimorfizmy w genie MTHFR są również związane ze zwiększonym ryzykiem rozszczepu kręgosłupa, innego powszechnego rodzaju uszkodzenia cewy nerwowej. Wada polega na tym, że w czasie rozwoju embrionalnego kręgi kręgosłupa nie zamykają się całkowicie wokół rdzenia kręgowego. W rezultacie część rdzenia kręgowego może wystawać przez otwór w kręgosłupie, co prowadzi do trwałego uszkodzenia nerwów.

 

 

Jak opisano powyżej, zmiany w genie MTHFR mogą zwiększać ryzyko wad cewy nerwowej poprzez zmianę zdolności reduktazy metylenotetrahydrofolianowej do przetwarzania folianu. Jednak te odmiany są powszechne w wielu populacjach na całym świecie.

 

Polimorfizmy w genie MTHFR mogą zmieniać lub zmniejszać aktywność reduktazy metylenotetrahydrofolianowej, prowadząc do łagodnego wzrostu homocysteiny we krwi (hiperhomocysteinemia). Dwa najczęściej występujące i najczęściej badane polimorfizmy genu MTHFR to 677C> T i zmiana, która zastępuje nukleotyd adenozynę nukleotydową cytozyną w pozycji 1298 (zapisana jako 1298A> C).

 

 

Wzrost poziomów homocysteiny spowodowany polimorfizmami genu MTHFR badano jako możliwe czynniki ryzyka dla różnych typowych chorób. Należą do nich wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie), skrzepy krwi, utrata ciąży, zaburzenia psychiczne i niektóre rodzaje raka. Badania wskazują, że osoby z polimorfizmem 677C> T na obu kopiach genu MTHFR mają zwiększone ryzyko rozwoju chorób naczyniowych, w tym chorób serca i udaru mózgu. Sugerowano również, że polimorfizm 677C> T jest czynnikiem ryzyka rozszczepu wargi i podniebienia, wady wrodzonej, w której występuje rozłam w górnej wardze i brak zrostu w kości podniebiennej czaszki.

 

 

Badania zmian genów MTHFR u osób z tymi zaburzeniami przyniosły mieszane wyniki, w niektórych badaniach stwierdzono powiązania, ale w innych nie. Dlatego rola, jaką zmiany w genie MTHFR odgrywają w tych zaburzeniach, pozostaje niejasna. Jest prawdopodobne, że dodatkowe czynniki wpływają na przetwarzanie homocysteiny i że zmiany jej poziomów odgrywają rolę w tym, czy dana osoba rozwija którąkolwiek z tych chorób. Duża liczba czynników genetycznych i środowiskowych, z których większość pozostaje nieznana, prawdopodobnie determinuje ryzyko rozwoju najczęstszych, złożonych warunków.

Bibliografia:

  • Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology
    http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/MTHFRID41448ch1p36.html
  • ClinVar
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar?term=MTHFR%5Bgene%5D
  • HGNC Gene Symbol Report
    https://www.genenames.org/data/gene-symbol-report/#!/hgnc_id/HGNC:7436
  •  Monarch Initiative
    https://monarchinitiative.org/gene/NCBIGene:4524
  • NCBI Gene
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4524
  • UniProt
    https://www.uniprot.org/uniprot/P42898

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *