Epigenetyka, czyli geny to nie wyrok

mi2 lipca, 201929 lipca, 2019mutacja, mutacja genów, Wyróżnione

Choć zwykło się uważać, że to jacy jesteśmy to w dużej mierze kwestia genów – to faktem jest, że jest to zaledwie półprawda. Słyszeliście powiedzenie, że geny „ładują pistolet”, ale to otoczenie pociąga za spust? Często wciąż nie doceniamy znaczącej roli czynników zewnętrznych, w tym środowiska i stylu życia , na nasze zdrowie. Nauka zajmująca się badaniem zmian ekspresji genów, które nie są związane ze zmianami w sekwencji nukleotydów w DNA to właśnie epigenetyka.

Termin epigenetyki, czyli badania dziedziczenia pozagenowego wprowadził Waddington już w roku 1942, aby wyjaśnić mechanizm oddziaływania pomiędzy genami i ch produktami w powstawaniu fenotypu. Epigenetyka, a więc epi – poza czymś, oraz genetyka. Dotyczy to więc sytuacji, gdzie ekspresja genów jest modyfikowana przez czynniki zewnętrzne. Ekspresja genów to nic innego, jak przepisanie informacji genetycznej z DNA na RNA i białka. Proces ten umożliwia odkodowanie informacji zawartej w genie, która dotyczy przede wszystkim budowy białek. Ekspresja genów jest procesem złożonym, a na każdym z etapów tego procesu może dojść do jego rozregulowania za pomocą różnych mechanizmów. Jak się okazuje, nie musi dojść do zmian w sekwencji DNA, ale drobne zmiany na poziomie właśnie ekspresji – mogą wpływać ostatecznie na fenotyp. Epigenomem określamy informację genetyczną dziedziczoną w trakcie podziałów komórkowych, lecz nie będącą dziedziczeniem stricte sekwencji DNA, a dziedziczeniem genomu zintegrowanego ze wszystkimi znacznikami molekularnymi, powodującymi tłumienie bądź ekspresję konkretnych fragmentów DNA. Epigenom jest to więc połączeniem wszystkich modyfikacji chromatyny całego genomu w danym rodzaju komórek. Warto podkreślić, że epigenom jest elastyczny i może ulegać dynamicznym zmianom jako reakcja na różnego rodzaju czynniki. Epigenom może sterować potencjałem genomu, określać, które geny będą aktywne, programować funkcje komórek, rozwój. Co warto podkreślić, epigenom cechuje się podatnością na regulacje poprzez interakcje międzykomórkowe oraz regulacje w odpowiedzi na zmiany środowiskowe (zwłaszcza dotyczy to cytokin czy hormonów). Wnioski są więc jasne – nasz organizm ma zdolności adaptacyjne do różnych sytuacji czy zmian środowiskowych, co objawia się ekspresją wybranych cech fenotypowych.

Epigenetyczne zmiany dość dobrze można obserwować na podstawie badań bliźniąt monozygotycznych. Mimo iż ich „wzór genetyczny” jest praktycznie identyczny, to ekspresja genetyczna i produkty poszczególnych genów mogą się wyraźnie różnić. W wyniku mechanizmów epigenetycznych nawet drobne zmiany powodują, że tworzy się indywidualny fenotyp, a widoczna różnica pomiędzy fenotypami pogłębia się wraz z wiekiem.

Możemy wyróżnić trzy podstawowe mechanizmy regulacji epigenetycznej:

metylacja DNA (epigenetyczna modyfikacja na poziomie DNA)
modyfikacje histonów – (epigenetyczna modyfikacja białek histonowych)
działalność niekodujących RNA (ncRNA z ang. non-coding RNA)

Najlepiej poznane to:

Metylacja DNA. To najlepiej poznany mechanizm epigenetyczny. Jest to modyfikacja polegająca na dodaniu grupy metylowej do zasad azotowych nukleotydów, konsekwencją czego jest obniżenie lub wyciszenie ekspresji genów. Poziom ekspresji danego genu jest skorelowany z ilością zmetylowanego DNA – geny mogą być aktywowane lub wygaszane przez dodawanie bądź usuwanie grup metylowych. Im stopień metylacji jest większy, tym słabsza ekspresja danego genu. Poprzez metylację DNA kontrolowane są istotne procesy związane z rozwojem organizmów, a zaburzenia metylacji mogą prowadzić do przemian nowotworowych w komórkach – na przykład w wyniku wyłączenia ekspresji niektórych genów supresorowych (antyonkogenów) nowotworów.

Modyfikacje histonów. Ludzkie DNA zawarte jest w chromatynie, która to jest złożonym kompleksem makromolekularnym, złożonym z DNA, histonów i białek niehistonowych. Histony to białka wchodzące właśnie w skład chromatyny, które wiążą kwas DNA. Mogą one podlegać różnym modyfikacjom, a najlepiej poznaną dotychczas modyfikacją jest mechanizm deacetylacji histonów, która związana jest z rozluźnieniem chromatyny i zwiększeniem poziomu ekspresji genów. Proces antagonistyczny natomiast to proces deacetylacji histonów, w wyniku którego ostatecznie dochodzi do hamowania transkrypcji. W praktyce – badania pokazują, że modyfikacje histonów (zwłaszcza niski poziom acetylacji) prawdopodobnie biorą udział w powstawaniu różnego rodzaju zaburzeń zdrowotnych. Wskazuje się tu przede wszystkim choroby neurodegeneracyjne, jak choroba Alzheimera czy Parkinsona, ale także nowotwory – zwłaszcza, gdy dochodzi do zaburzenia równowagi między acetylacją i deacetylacją histonów, jednocześnie przyczyniając się do niewłaściwego poziomu ekspresji genów regulujących kluczowe funkcje komórki.

Powyższe mechanizmy nie zmieniają bezpośrednio kodu genetycznego, a zostawiają swego rodzaju znaczniki chemiczne na sekwencji DNA. Wpływają one na bezpośrednią modyfikację DNA bądź związane z nim struktury białek histonowych – co ma znaczenie per se na rodzaj ekspresji poszczególnych fragmentów sekwencji DNA.

Czy jest więc możliwe odziedziczenie skutków oddziaływania na daną osobę czynników środowiskowych? Okazuje się, że tak , mianowicie sekwencja DNA nie jest jedynym nośnikiem informacji dziedzicznej. Zjawisko to nazywamy dziedziczeniem epigenetycznym. Dzieje się tak prawdopodobnie za sprawą pamięci epigenetycznej – choć to wciąż dopiero obszary skrupulatnie badane przez naukowców. Zgubne może być więc podejście, że potencjalni rodzice zaczynają dbać o siebie dopiero chwilę przed rozpoczęciem starania się o dziecko – wcześniej nie do końca dbając o swoje zdrowie. Czynniki takie jak palenie papierosów; duża ilość stresu, a mała snu czy nadużywanie alkoholu – nie są obojętne epigenetycznie i mogą wpływać negatywnie nie tylko na nasze zdrowie, ale również na zdrowie naszych dzieci. Warto o tym pamiętać dokonując codziennych wyborów.

Modyfikacje epigenetyczne skupiają na sobie obecnie dużą uwagę wśród naukowców. Świadomość czynników zewnętrznych, które mają wpływ ma aktywność bądź „wyciszanie” genów (a których wciąż doszukują się naukowcy) daje nam siłę sprawczą. Już nie można wszystkiego zrzucać na geny (choć mutacje w obrębie DNA są czymś niepodważalnym) – bo to w dużym stopniu również nasze życiowe wybory wpływają na to, jak silny i zdrowy jest nasz organizm – oraz jaki „bagaż” w postaci znaczników epigenetycznych przekażemy kolejnym pokoleniom.

Dmitrzak-Węglarz, J.Hauser, Epigenetic mechanisms in psychiatric disorders and cognitive functions , Psychiatry 2009; 6, 2: 51–60

Waddington C. Canalization of development and the inheri- tance of acquired characters. Nature 1942; 150: 563–565.

Petronis A., Gottesman I.I., Kan P. i wsp. Monozygotic twins exhibit numerous epigenetic differences: clues to twin discor- dance? Schizophr. Bull. 2003; 29: 169–178.

Xiaoyan Qiu, Xiong Xiao, Nan Li, Yuemin Li. Histone deacetylases inhibitors (HDACis) as novel therapeutic application in various clinical diseases. „Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry”. 72, s. 60–72, 2017

Antonello Mai, Silvio Massa, Dante Rotili, Ilaria Cerbara, Sergio Valente, Riccardo Pezzi, Silvia Simeoni, Rino Ragno. Histone deacetylation in epigenetics: An attractive target for anticancer therapy. „Medicinal Research Reviews”. 25 (3), s. 261–309, 2005

Piotr Węgleński (red) Genetyka molekularna, wydanie 2 poprawione Wyd. PWN Warszawa 2006